Formulasi Sediaan Oral dan Topikal Ekstrak Tectona grandis Linn (Part 2)

Development and Evaluation of Herbal Fast Dissolving Tablets of Tectona grandis Linn. (Kagalkar dkk, 2014)

Formula

Formulasi sediaan tablet lepas cepat (Fast Dissolving Tablet) mengandung ekstrak akar Tectona grandis Linn. yang berkhasiat sebagai antidiabetes melitus. Ekstrak akar Tectona grandis Linn. disiapkan dalam bentuk serbuk dengan penambahan beta-cyclodextrin yang bertujuan untuk menyerap air dari dalam dan sekaligus menjaga agar ekstrak tidak menyerap air dari luar sehingga didapatkan serbuk kering Tectona grandis Linn. (Rasheed dkk, 2008: 568)

Serbuk kering Tectona grandis Linn. diformulasikan dalam sediaan tablet lepas cepat (Fast Dissolving Tablet) @ 500 mg dengan formulasi sebagai berikut:

R/    Ekstrak Tectona grandis Linn.            200 mg (40%)

      beta-cyclodextrin                                  200 mg (40%)

      Crospovidone                                      15 mg (3%)

      Sodium Starch Glycolate                    20 mg (4%)

      Microcrystalline Celulose Sodium      55, 60, dan 65 mg (11, 12, dan 13%)

      Saccharin                                             10 mg (2%)

      Mg Stearat                                           5 mg (1%)

      Talcum                                                 5 mg (1%)

Formula diatas dibuat dalam sembilan (9) formula dengan pembagian:

a.     F1, F4, F7 menggunakan Crospovidone 15 mg dan Microcrystalline Celulose Sodium 65 mg.

b.  F2, F5, F8 menggunakan Sodium Starch Glycolate 20 mg dan Microcrystalline Celulose Sodium 60 mg.

c.   F3, F6, F9 menggunakan campuran Crospovidone 15 mg + Sodium Starch Glycolate 10 mg dan Microcrystalline Celulose Sodium 55 mg.

Fungsi Bahan dalam Formula

Proses pembuatan tablet lepas cepat (Fast Dissolving Tablet) Tectona grandis Linn. membutuhkan beberapa bahan, diantaranya:
Bahan aktif = ekstrak akar Tectona grandis Linn. sebagai antidiabetes.
Bahan pengkompleks = beta-cyclodextrin.
Bahan pengisi dan pengikat (diluent dan binder) = microcrystalline celulose sodium.
Bahan penghancur  I (disintegrant) = crospovidone.
Bahan penghancur II (disintegrant) = sodium starch glycolate.
Bahan pelicin (lubrikan) = magnesium stearat.
Bahan pelincir (glidan) = talcum.
Bahan untuk memperbaiki rasa (corigen saporis) = saccharin.

(Kagalkar dkk, 2014: 7)

Alasan Penambahan Bahan pada Formula

a.    Bahan aktif (ekstrak akar Tectona grandis Linn.)

Ekstrak akar Tectona grandis Linn. dibuat dengan jalan mengekstraksi 250 gram serbuk akar Tectona grandis Linn. dengan metode ekstraksi cara panas yakni soxhletasi. Serbuk dimasukkan dalam tabung soxhlet kemudian ditambah dengan campuran air: alkohol (1:1) selama 24 jam (8 kali sirkulasi). Ekstrak cair yang diperoleh kemudian dipekatkan dengan waterbath hingga didapatkan ekstrak kental. Hasil ekstrak kental dikeringkan dengan penambahan beta-cyclodextrin yang hingga didapatkan serbuk Tectona grandis Linn. (Kagalkar dkk, 2014: 7)

b.    Bahan pengkompleks (beta-cyclodextrin)

Cyclodextrin (CD) adalah kelompok oligosakarida siklik yang tersusun atas molekul permukaan yang bersifat hidrofilik dan molekul bagian dalam yang bersifat lipofilik. 

Cyclodextrin biasanya digunakan sebagai agen pengkompleks yang dapat meningkatkan kelarutan dari obat yang sukar larut sehingga meningkatkan bioavailabilitas dan stabilitasnya. Selain itu, cyclodextrin juga digunakan untuk mengurangi iritasi pada daerah gastrointestinal, mencegah interaksi obat-obat dan obat-eksipien, serta dapat mengubah obat dalam bentuk cair menjadi berbentuk kristal atau serbuk amorf. Oleh karena itu, penggunaan beta-cyclodextrin dalam formulasi tablet Tectona grandis Linn. bertujuan untuk membentuk kompleks yang larut air karena tablet harus larut dengan cepat di dalam mulut tanpa menggunakan air (larut dalam saliva) serta menjaga stabilitas ekstrak karena beta-cyclodextrin dapat menyerap air dari dalam ekstrak dan mencegah penyerapan air dari luar sehingga tablet yang dihasilkan tidak lembab (Rasheed dkk, 2008: 568).

c.    Bahan pengisi dan pengikat (diluent dan binder) = microcrystalline celulose sodium.

Microcrystalline celulose sodium merupakan derivat selulosa yang berupa biopolimer. Struktur selulosa secara alami tersusun atas mikrofibril yang berikatan dengan serat selulosa yang terdapat pada dinding sel tanaman (Kamel dkk, 2008: 760).

Selulosa terdiri atas homopolisakarida linier yang berasal dari rangkaian unit β-D-glukopiranosa. Setiap monomer β-D-glukopiranosa memiliki tiga gugus hidroksil sehingga mempunyai kemampuan membentuk ikatan hidrogen yang menghasilkan bentuk kristal (Siqueira dkk, 2010: 731).

Microcystalline Cellulose (MCC) dibuat dengan mencampurkan bubur selulosa dari serat (fiber) tanaman dengan asam mineral. Hal ini merupakan proses hidrolisis dengan asam sehingga bagian non kristal akan terhidrolisis dan membebaskan kristal selulosa. MCC ini digunakan secara luas sebagai bahan pengisi dan bahan pengikat, serta penghilang lemak dan stabilisator pada industri makanan (Terinte dkk, 2011: 118). Penggunaan MCC sebagai bahan pengisi dan pengikat tablet berkisar antara 20-90% dan digunakan pada pembuatan tablet baik secara granulasi basah dan cetak langsung (Rowe dkk, 2006: 132).

Alasan penggunaan MCC sebagai pengisi sekaligus pengikat tablet lepas cepat Tectona grandis Linn. adalah karena MCC memiliki sifat alir yang baik sehingga memudahkan serbuk mengalir dalam hopper dan menghasilkan bobot tablet yang seragam. Disamping itu pula, MCC dapat digunakan sebagai penstabil yang mencegah masuknya air dalam serbuk sehingga sangat baik digunakan sebagai pengisi tablet dengan metode pembuatan cetak langsung.

d.    Bahan penghancur I (disintegrant) = crospovidone

Crospovidone (CPVP) adalah sintetis homopolimer N-vinil-2-pirolidone yang tidak larut air. Bahan ini dikembangkan sebagai pembawa obat dan secara luas digunakan sebagai bahan penghancur yang baik (superdisintegrant) sehingga dapat digunakan pada jumlah kecil dalam formulasi tablet. CPVP memiliki kemampuan menstabilkan bentuk amorf dari bahan obat sehingga menghalangi terbentuknya kristal obat (Mohamed dkk, 2012: 14).

CPVP digunakan sebagai superdisintegrant pada tablet lepas cepat Tectona grandis Linn. karena tablet ini diinginkan untuk cepat melarut dalam saliva di mulut (dalam hitungan detik). Mekanisme CPVP yakni berikatan dengan saliva di mulut sehingga meningkatkan volume tablet akibat masuknya saliva dalam tablet, serta terjadinya kenaikan tekanan hidrostastik yang menyebabkan tablet hancur di dalam mulut.. Tidak seperti superdisintegrant lain yang memiliki mekanisme pengembangan (swelling) saja, CPVP bekerja dengan pengembangan (swelling) dan penetrasi (wicking). Hal ini disebabkan bentuk granular dan sangat porous dari partikel CPVP. Bentuk partikel yang porous akan memfasilitasi terjadinya penetrasi air (saliva) ke dalam tablet sehingga terjadi disintergrasi dalam waktu singkat. Sedangkan bentuk granular akan menyebabkan tablet mengembang dan hancur dengan cepat (Bala dkk, 2012: 11).

e.    Bahan penghancur II (disintegrant)  = sodium starch glycolate

Sodium Starch Glycolate (SSG) adalah starch termodifikasi berupa polimer carboxymethyl yang diesterifikasi dengan penambahan sodium trimetafosfat atau fosfor oksiklorida menjadi Sodium Starch Glycolate (SSG). SSG termasuk dalam kelompok superdisintegran yang sesuai sebagai penghancur pada formulasi tablet lepas cepat Tectona grandis Linn. Adanya gugus karboksil yang bersifat hidrofil dapat memecah ikatan hidrogen ketika kontak dengan air (saliva). Dengan demikian, air dapat masuk ke dalam struktur polimer, menyebabkan tablet mengembang dan akhirnya pecah (Kumal dan Nirmala, 2009:6).

SSG mengabsorpsi air dengan cepat, menyebabkan terjadinya swelling sehingga tablet Tectona grandis Linn. hancur dan terlarut dalam saliva di mulut. Konsentrasi yang direkomendasikan adalah 1,0- 4,0%, tetapi banyak digunakan konsentrasi 6,0%. Pada konsentrasi tinggi dapat membentuk gel sehingga menurunkan kemampuan disintegrasi tablet (Bala dkk, 2011: 11).

f.    Bahan pelicin (magnesium stearat)

Magnesium stearat merupakan derivat asam stearat yang berikatan dengan logam magnesium sehingga membentuk garam. Magnesium stearat memiliki titik leleh 140^oC sehingga stabil saat digunakan sebagai lubrikan tablet. Magnesium stearat bekerja dengan mencegah terjadinya gesekan (friksi) antara die (lubang kempa) dengan punch atas maupun punch bawah sehingga dapat dihasilkan bobot tablet yang seragam (Li dan Wu, 2014: 27).

Penggunaan magnesium stearat sebagai lubrikan biasanya berkisar antara 0,5-1% karena pada penggunaan diatas 1% dapat mempengaruhi waktu hancurnya tablet. Hal ini disebabkan sifatnya yang hidrofobik sehingga menyebabkan bagian luar tablet dikelilingi lapisan (film) hidrofobik sehingga air sulit menembus tablet yang berdampak pada peningkatan waktu hancur dan penurunan kecepatan disolusi tablet. (Uzunović dan Vranić, 2007: 280)

g.    Bahan pelincir (talcum)

Talcum digunakan pada industri farmasi yang secara alami terbentuk dari hidrasi magnesium silikat dengan rumus kimia Mg₃Si₄O₁₀(OH)₂. Berdasarkan rumus kimia ini maka talcum bersifat hidrofobik sehingga dapat digunakan sebagai bahan pelincir dalam pencetakan tablet. (Ajala dan Odeku, 2012: 78)

Penggunaan magnesium stearat selalu dikombinasi dengan talcum karena keduanya merupakan bahan yang bekerja sinergis. Talcum bekerja sebagai glidan yang meningkatkan aliran serbuk dari hopper menuju die dan sekaligus sebagai anti adheren yang mencegah terjadinya perlekatan antar partikel serbuk dalam hopper. 

h.    Bahan untuk memperbaiki rasa (corigen saporis) = saccharin

Saccharin digunakan sebagai corigen saporis karena kadar kemanisannya yang tinggi sehingga dapat menutupi rasa tidak enak dari ekstrak Tectona grandis Linn. Saccharin biasanya berada dalam bentuk garamnya yakni Natrium Saccharin dengan rumus kimia C₇H₄NNaO₃S · 2H₂O dan hanya digunakan sebagai pemanis dalam tablet lepas cepat (Fast Dissolving Tablet) Tectona grandis Linn. (Khan, 2012).

Metode Pembuatan Sediaan

Metode pembuatan tablet lepas cepat (Fast Dissolving Tablet) Tectona grandis Linn. adalah metode cetak langsung (direct compression). Alasan pemilihan metode ini adalah untuk menghindari kontak dengan air dan pemanasan, mengingat bahwa ekstrak Tectona grandis Linn. sudah dipersiapkan dalam bentuk serbuk kering. Jika digunakan metode granulasi basah, akan menyebabkan tablet menjadi lembab karena potensi ekstrak yang dapat berikatan kuat dengan air sehingga tidak memenuhi persyaratan dari tablet. Sedangkan jika digunakan granulasi kering kemungkinan menyebabkan ekstrak menurun kualitasnya karena pemberian tekanan yang berulang-ulang pada proses slugging dan pengempaan tablet. Oleh karena itu, dipilih metode cetak langsung yang meminimalkan resiko rusaknya ekstrak dalam tablet lepas cepat. Pada pembuatan tablet lepas cepat Tectona grandis Linn. digunakan bahan-bahan pembantu yang sesuai untuk metode cetak langsung, seperti bahan pengisi MCC yang memiliki karakteristik sifat alir yang baik sehingga meningkatkan aliran serbuk dalam hopper, bahan penghancur CPVP dan SSG yang merupakan superdisintegrant sehingga mempermudah tablet hancur di dalam mulut, serta kombinasi magnesium stearat dan talcum yang bekerja sinergis dengan MCC di mana magnesium stearat mencegah terjadinya gesekan antara die dengan punch atas dan punch bawah sedangkan talcum mencegah terjadinya perlekatan antar partikel serbuk (anti adheren) serta meningkatkan aliran serbuk dari hopper menuju die sehingga dapat dihasilkan bobot tablet yang seragam. 

Evaluasi Sediaan

Evaluasi sediaan tablet lepas cepat (Fast Dissolving Tablet) Tectona grandis Linn. terdiri atas:

a.    Keseragaman bobot

Keseragaman bobot dilakukan dengan menimbang sepuluh (10) tablet secara seksama dari masing-masing formula (F1-F9) kemudian dihitung rata-rata bobot per tabletnya. Tiap tablet juga ditimbang, lalu dibandingkan dengan bobot rata-rata per tabletnya. Tablet dikatakan memenuhi keseragaman bobot jika CV (Coeficient Variation) tidak lebih dari 5%. (Kagalkar dkk, 2014: 10)

Hasil pengujian keseragaman bobot tablet lepas cepat (Fast Dissolving Tablet) Tectona grandis Linn. pada masing-masing formula tidak lebih dari 5% sehingga memenuhi persyaratan uji keseragaman bobot. 

b.    Kekerasan

Tablet dipilih secara acak pada tiap formula untuk diuji kekerasannya dengan alat Monsanto Hardness Tester. Persyaratan kekerasan tablet konvensional adalah 4-10 kg, namun untuk tablet lepas cepat memiliki kekerasan setengah dari tablet konvensional, yakni 2-5 kg (Kagalkar dkk, 2014: 10). Hasil pengujian kekerasan tablet memenuhi persyaratan karena berada pada kisaran 2-5 kg.

c.    Kerapuhan

Tablet dari tiap formula diambil secara acak kemudian dimasukkan dalam Roche Friabilator tester. Sediaan diputar selama 100 kali putaran. Hasil pengujian ditimbang lalu dibandingkan dengan bobot tablet sebelum diuji kerapuhannya. Persyaratan uji kerapuhan adalah tidak lebih dari 1% (Kagalkar dkk, 2014: 10).

Hasil pengujian tablet menunjukkan kerapuhan yang kurang dari 1% sehingga tablet lepas cepat (Fast Dissolving Tablet) Tectona grandis Linn. memenuhi uji kerapuhan. 

d.    Waktu hancur

Pengujian waktu hancur (disintegration time) dilakukan sesuai prosedur USP yang dilakukan dalam media air bersuhu 37^oC. Sediaan tablet lepas cepat (Fast Dissolving Tablet) Tectona grandis Linn. harus cepat melarut dalam cairan tubuh hanya dalam hitungan detik. Oleh karena itu, berdasarkan hasil pengujian didapatkan hasil bahwa F1 memiliki waktu hancur yang baik yakni hanya 17 detik (Kagalkar dkk, 2014: 10).

e.    Waktu pembasahan (wetting time)

Prosedur pengujian dilakukan dengan meletakkan selembar kertas tissu (12cmx10,75cm) di dalam cawan petri yang berisi 10 ml eosin (pewarna merah) dalam air. Tablet diletakkan di permukaan kertas tissu dan dibiarkan hingga basah seluruhnya. Semakin cepat waktu yang diperlukan untuk tablet terbasahi seluruhnya berarti semakin baik kelarutan tabletnya yang mana F1 memiliki waktu pembasah paling singkat yakni 42 detik (Kagalkar dkk, 2014: 11).

f.    Keseragaman kandungan

Kandungan ekstrak Tectona grandis Linn. pada tiap formula dianalisis dengan metode Spektrofotometri UV. Tiap formula diambil 6 tablet kemudian dihaluskan dan ditimbang 500 mg, dilarutkan dengan aquadest hingga 250 ml dalam labu takar. Hasil tersebut disaring lalu dibaca absorbansinya dengan Spektrofotometer UV (Kagalkar dkk, 2014: 10). Hasil uji keseragaman kandungan memenuhi persyaratan yakni berkisar antara 98,0-102,0%.

g.    Disolusi

Uji disolusi menggunakan metode USP tipe II, yakni tipe dayung dengan media dapat fosfat pH 7,2. di mana masing-masing aliquot yang setara dengan 5 ml medium disolusi dimasukkan untuk menggantikan cairan disolusi yang dibaca pada Spektrofotometer UV.

Hasil uji disolusi menunjukkan bahwa F1 memiliki kadar ekstrak yang paling tinggi, yakni 97,49% sehingga memiliki bioavailabilitas yang baik dalam plasma.

h.    Uji aktivitas antidiabetes

Uji aktivitas antidiabetes dilakukan pada formula 1 (F1) karena memiliki waktu disintegrasi yang paling singkat (17 detik) dan kadar obat yang paling besar pada uji disolusi (97,49%). Tujuan pengujian aktivitas antidiabetes ini adalah untuk membandingkan hasil uji disolusi secara in vitro dengan hasil uji aktivitas secara in vivo.

Pengujian secara in vivo ini menggunakan tikus Albino dengan berat anatara 170-200 gram. Induksi diabetes dilakukan dengan pemberian aloksan dosis 120mg/kgBB tikus secara intraperitoneal. Setelah diinduksi 3 hari, tikus dengan kadar gula diatas 250 mg/dl dinyatakan menderita diabetes melitus dan siap untuk diuji. Tikus dibagi dalam 4 kelompok @ 6 ekor tikus dengan pembagian sebagai berikut:

1)   Kelompok I = kelompok normal tanpa induksi.

2)   Kelompok II = kelompok induksi yang diberi 1 ml aquadest.

3)   Kelompok III = kelompok induksi yang diberi tablet Bauhinia variegate Linn

4)   Kelompok IV = kelompok induksi yang diberi tablet Tectona grandis Linn

Masing-masing kelompok diberi perlakuan selama 3 hari. Pada hari ke 3, dipuasakan selama 1 hari kemudian keesokan harinya diambil darah dari vena ekor tikus dengan interval waktu 5 menit, 10 menit, 15 menit, 30 menit, 45 menit, dan 60 menit. Pengukuran kadar glukosa darah dilakukan dengan alat glukometer.  

Hasil pengujian menunjukkan bahwa kelompok IV yang diberi tablet Tectona grandis Linn. menunjukkan perbedaan signifikan dengan kelompok II (kontrol negatif) yang artinya bahwa tablet Tectona grandis Linn. mampu menurunkan kadar glukosa darah sehingga menunjukkan korelasi dengan pengujian secara in vitro. 

Kesimpulan

Pada jurnal Kagalkar dkk (2014) didapatkan hasil bahwa formula 1 (F1) dari 9 formula yang dibuat memenuhi seluruh parameter evaluasi yang dipersyaratkan. Hasil evaluasi (F1) memiliki waktu disintegrasi yang paling singkat (17 detik) dan kadar obat yang paling besar pada uji disolusi (97,49%) dibandingkan dengan formula lain sehingga paling sesuai digunakan dalam pembuatan tablet lepas cepat (Fast Dissolving Tablet) Tectona grandis Linn. karena tablet ini harus cepat melarut dalam saliva di mulut dan memiliki bioavailabilitas yang tinggi dalam plasma.